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富马酸的制备方法

2021-09-13 14:41:02

富马酸的制备方法

目前,工业上主要通过化学合成法和生物合成法制备富马酸,下面将对这2种合成法进行详细介绍并做比较。化学合成法 富马酸的化学合成法主要包括顺丁烯二酸酐(顺酐)异构法和糠醛氧化法2种。顺酐广泛用于合 成树脂、涂料、农药、润滑油添加剂、医药、纸张处理剂、食品添加剂、稳定剂等方面,是一种用量比较大的有机原料[1]。糠醛是一种以农林副产品水解获得的重要有机化工原料,它在医药、兽药、农药、染料、香料、涂料、塑料、电绝缘材料、助剂、试剂、溶剂、粘合剂、饲料添加剂、食品、合成树脂、合成橡胶及合成纤维单体等工业部门有着十分广泛的用途[7]。这2种制备方法的制备工艺和优缺点如下

化学合成法制备富马酸所面 临的主要难题是化石资源的短缺、生产成本的提高以及对环境的污染。石油作为一种不可再生资源,其储存量是有限的。石油的短缺使得世界石油市场供需严重失衡,导致目前石油价格飞涨,直接导致了苯、甲苯、乙烯、乙二醇等大宗化学品的价格大幅上涨,使下游制造业的成本负担大幅度增加。因此,寻找新资源和能源,建立新的大宗化学品合成平台已经刻不容缓,关系到整个人类文明的可持续发展问题。


富马酸


生物合成法 富马酸的生物合成法具体包括酶催化转化法和微生物发酵法。20世纪90年代中期出现的酶催化转化法一般都是以马来酸为底物,在马来酸异构酶作用下制备富马酸。该方法具有较高的转化效率和产率,如果和天冬氨酸酶联合使用,还可以直接从马来酸制备天冬氨酸,日本在这方面做了大量工作,并且研究发现,某些马来酸异构酶能够耐受50℃的高温,可以极大地提高酶催化转化效率。 20世纪初期就开始了霉菌发酵产富马酸的研究工作,随着科学技术的进步,富马酸得率一度到了30%~40%。不过,早期由于受技术水平的局限,对 微生物的生长代谢了解不够深入,一直未能进行工业化生产。20世纪70年代石油危机的出现,使得人们加大了对微生物发酵法制备富马酸的研究力度,这一时期人们用来发酵制备富马酸的微生物有霉菌、酵母及细菌。其中根霉菌(Rhizopus)由于具有营养要求简单、环境适应能力强以及生长迅速等特点,又是重点研究的对象,具体包括米根霉(Rhizopus oryzae)、少根根霉(Rhizopusarrhizus)以及黑根霉(Rhizopusnigricans)等。

在这一时期,我国科学家对微生物发酵法生产富马酸的研究工作也进行了一定的探索,其中山西微生物研究所的白照熙等筛选出了具有产富马酸能力的少根根霉,当振荡培养于含有12%葡萄糖的培养基时,富马酸产量为5315g/L,得率为45%,同时产生了较多的副产物如苹果酸等。随后,Federici等对根霉菌的发酵做了研究。发现根霉菌的固定化可以显著提高菌体的稳定性及生产效率;而适宜的搅拌速率和补加适量的中和剂都有助于产酸。1996年,美国Purdue大学的Tsao教授等利用米根霉具有自我固定的能力,设计了一种旋转生物膜接触器耦联吸附柱的装置,用于米根霉的发酵和富马酸的吸附收集,这个发酵系统通过不断地补料循环,可以在20h内利用质量 ・ 28・现代化工第25卷增刊 浓度为100g/L的葡萄糖生产出平均产量多达85g/L的富马酸。 

2 代谢工程在生物合成富马酸中的应用 1991年,著名的生化工程专家———美国加州理 工学院(CaliforniaInstituteofTechnology)Bailey教授首次详细论述了代谢工程,标志代谢工程新学科的诞生。在这短短的十几年里,代谢工程得到了突飞猛进的发展,它与细胞生物、基因工程等技术的联合应用已成为研究和控制微生物生长代谢的一个必不可少的手段。Wright等通过14C同位素标记的方法得到了米根霉中的葡萄糖代谢模型,并分析证明了米根霉既可以发酵生产乳酸,又可 以发酵生产富马酸。

Longacre等采用代谢工程的方法对米根霉中葡萄糖的代谢流进行分析,最终把乳酸的产率从65%提升到75%~86%。国内天津大学的白冬梅等对米根霉进行诱变育种,获得了乳酸高产菌,详细分析了诱变过程中代谢通量的变化,得出了米根霉发酵产乳酸的理论得率为9812%。同样地,笔者认为通过代谢工程的手段必 定可以提高米根霉发酵产富马酸的得率,降低其生产成本,从而提高其市场竞争力,为实现石油基大宗化学品的大范围生物基替代做出重要贡献。 

1—丙酮酸羧化酶;2—苹果酸脱氢酶(胞液);3—富马酸酶(胞 液);4—乳酸脱氢酶;5—丙酮酸脱羧酶;6—乙醇脱氢酶;7—丙酮酸脱氢酶复合体;8—柠檬酸合成酶;9—琥珀酸脱氢酶;     10—富马酸酶;11—苹果酸脱氢酶 NHD—烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;NHDH2—还原NHD;ATP—三磷酸腺苷;TCA—三羧酸循环;EMP—糖酵解途径 图1 Roryzae中葡萄糖代谢模型 在米根霉的葡萄糖代谢模型中(见图1),存在2条富马酸合成途径。一个途径是通过线粒体中的 三羧酸循环,琥珀酸在琥珀酸脱氢酶的作用下生成 富马酸,富马酸可以借助于转运系统通过线粒体膜进入胞液,也可在富马酸酶催化下继续反应生成苹果酸。另一个途径存在于细胞液中,丙酮酸在丙酮酸羧化酶的作用下与CO2反应生成草酰乙酸,草酰乙酸在苹果酸脱氢酶的作用下生成苹果酸,苹果酸

经过富马酸酶的催化生成富马酸,整个过程。细胞液生成富马酸的代谢途径分别对上述途径进行分析比较,可以看出,胞液途径的理论得率远大于线粒体途径,因此,有理由认为胞液途径是富马酸的主要合成途径。为了提高富马酸的实际得率,需要尽可能地增大胞液途径的代谢流分布,但需要注意的是,不能过分减少线粒体途径,因为它提供的能量占细胞生长和合成物质所需能量的绝大部分。应该在能保证提供足够能量的基础上,对整个代谢网络进行调控,通过增加胞液途径的代谢通量来达到提高转化率的目的。

米根霉中2条富马酸代谢途径的比较线粒体途径 胞液途径 理论反应方程式 C6H12O6+3O2 C4H4O4+2CO2+4H2O C6H12O6+2CO22C4H4O4+2H2O 能量平衡(假设葡萄糖完全进入线粒体或胞液途径)  共有的糖酵解过程,共产生2molATP和2molNADH 1mol丙酮酸经过三羧酸循环共产生1molATP、1molNADH2和3molNADH。折算为1mol葡萄糖,ATP产能24mol。  

1mol丙酮酸生成富马酸,需要1molNADH 和1molATP,折算为1mol葡萄糖,耗能与糖酵解的产能刚好抵 消。 理论摩尔得率 12理论质量得率 6414% 12910% 3 结语 富马酸作为一种重要的四碳平台化合物,不论是研究其制备方法,特别是将生物高新技术比如代谢工程技术与现代化工技术、成熟工业技术相结合来生产富马酸,还是研究其下游产品。


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